21. Må jeg spørge om testmetode for niveau af forurening og varmebestandighed (D-værdi) af mikroorganismer før sterilisering?
Svar: niveauet af mikrobiel kontaminering opsnappes normalt ved membranfiltrering og overføres derefter til overfladen af fast medium, dyrkes og tælles. Filtreringsvolumen og opfangningsantallet af mikroorganismer bør betales for at sikre tilstrækkelig detektionshastighed (tilstrækkeligt filtreringsudbytte) og tællelighed (for mange opsnappede mikroorganismer til at kunne tælles).
22. Hvordan beregner man mængden af podning efter D-værdi?
Ni er podningsantallet af termotolerante sporer med biologisk indikator; Ingen er grænse for kontaminerede mikroorganismer før sterilisering; Do er den maksimalt tilladte D-værdi for kontaminerede mikroorganismer; Di er D-værdien af bio-indikator termotolerante sporer.
23. For de endelige steriliserede produkter efter restsandsynlighedsmetode, hvis mikroorganismen i hver batch er grænse før sterilisering, og grænsen for testtiden er 72 timer, mens den faktiske kontinuerlige produktionscyklus er meget kortere end 72 timer, er testresultatet kun en reference til aseptisk garantiniveau for steriliseret produkt?
Svar: Det er indlysende, at testresultatet af indholdet af mikroorganismer før sterilisering halter langt bagud i produktionsprocessen og ikke er beregnet til mellemkontrol af den aktuelle batch af produkter.
Betydningen af inspektionen: for det første at evaluere det aseptiske sikkerhedsniveau for dette parti af produkter; for det andet, efter at have akkumuleret data om mikrobielt indhold for mange partier før sterilisering i lang tid, kan den mikrobielle kontamineringsstatus for hver proces i produktionssystemet før sterilisering evalueres fuldstændigt for at indikere, om produktionssystemet effektivt kan kontrollere mikrobiel kontaminering ved en godt niveau og om det skal forbedres.
24. Må jeg spørge om metode til at studere arter og mængder af mikroorganismer? Det nødvendige udstyr? Hvis metoden med restsandsynlighed anvendes, er det så nødvendigt at bestemme niveauet af mikroorganismer i produktionsprocessen, og hvor meget vil omkostningerne blive øget, hvis de introduceres? Bør der som en stor infusionsproducent etableres et særligt mikrobiologisk laboratorium til at påvise niveauet af mikrobiel kontaminering før sterilisering ved restsandsynlighedsmetode?
Svar: Graden af mikrobiel kontaminering-det vil sige, at mængden kan undersøges i overensstemmelse med den mikrobielle grænsetestmetode i Farmakopéen; mikroorganismearter kan igen identificeres ud fra følgende aspekter:
1) Observer kolonimorfologien gennem det blotte øje;
2) Mikroskopisk morfologi og bevægelighed;
3) Generel biokemisk test: gramfarvning eller 3 procent KOH-test;
4) Biokemisk identifikation (dvs. API-test) for at identificere arter
Ved brug af restsandsynlighedsmetode skal mikrobiel kontamineringsniveau af produktet inden sterilisering påvises, inklusive kogetest af kontaminerede bakterier (f.eks. 100 grader, 15 minutter) og mikrobielt antal.
Mikrobiologisk laboratorium er afgørende for injektionsproducenter, og dets grundlæggende funktioner bør omfatte mikrobiel grænsetest af råmaterialer og hjælpematerialer, mikrobiel kontamineringstest før sterilisering, produktaseptisk test, bakteriel endotoksintest, dynamisk inspektion af produktionsmiljø (antal luftpartikler, flydende bakterier) og bundfældende bakterier). Kvalificerede laboratorier kan også udføre følgende arbejde: identifikation af mikroorganismer (det anbefales, at det centrale laboratorium i gruppen udfører API-identifikation), kalibrering af biologiske indikatorer (det vil sige D-værdibestemmelse, det foreslås, at det centrale laboratorium for virksomhedsgruppen udfører dette arbejde).
25. Er det nødvendigt at verificere steriliseringsprocessen for over-steriliseringsmetode? Hvad er forskellen mellem produktforsknings- og udviklingsproces og verifikation i den faktiske produktion af restsandsynlighedsmetode?
Svar: selvfølgelig er verifikation påkrævet. Artikel 83 i EU CGMP-tillæg: alle steriliseringsprocesser skal verificeres. Metoden med restsandsynlighed er designet af steriliseringsprocessen, som i sig selv skal verificeres og bekræftes.
26. Er over-drabsmetoden sikker på, at der ikke er behov for mikrobielle udfordringstests?
Svar: Konnotationen af over-dræbningsmetode er, at antallet af mikroorganismer i produktet reduceres med 12 logaritmer, og mikrobiel udfordringstest skal bevise, at restsandsynligheden for mikroorganismer ikke er mere end 10- 6, så overdræbningsmetoden kan ikke udføre mikrobielle udfordringstests.
27. Er det endelige steriliserede produkt underlagt separat udstyrsverifikation for hver sort, der ansøges om registrering? Er det muligt kun at verificere udstyr én gang, og andre varianter kan være i almindelig brug? Kan udstyrsverifikationsdata ikke knyttes til sortsverifikationsdata, men kun til arkivreference?
Svar: Det endelige steriliseringsprodukt skal ikke verificeres separat for hver sort, der ansøges om registrering. Hvis den registrerede sort anvender samme eller lavere steriliseringsbetingelser, kan udstyrsverifikationen under betingelse af sterilisering ved højere temperatur kun udføres; udstyrsverifikationsdata for sortens steriliseringsbetingelser bør også vedhæftes verifikationsdata for sorten.
28. Kan steriliseringsprocessen af ikke--opløsningsdoseringsform, semi-fast eller pulverinjektion beregne en værdi svarende til F0? Kan du beregne SAL? Hvad er den specifikke bestemmelse?
Svar: Kan ikke, men kan beregne SAL. Se beslutnings-træet for valg af EU-steriliseringsproces.
29. Med hensyn til fyldningstest af dyrkningsmedium, om det er verificeret for produktionslinjen eller for de deklarerede produkter (hvert produkt skal fyldes i tre batches for verifikation), må jeg spørge?
(1) Kan produktionslinjeverifikation erstatte fyldningstest af deklareret produkt (lignende varianter)?
(2) Hvilken slags medium vil du have, thioglykolat og modificeret Martin?
(3) Om der kræves tre batches af fyldningstests til forskellige emballagespecifikationer ved GMP-inspektion?
Svar: (1) Den simulerede fyldningstest af dyrkningsmedium bør udføres i henhold til forskellige produkter, emballagespecifikationer og emballageformer. For eksempel, hvis produktet er pulverinjektion, vil den simulerede påfyldningstest af medium sædvanligvis fylde flydende medium først og derefter fylde aseptisk pulver af simuleret produkt (såsom PEG aseptisk pulver); hvis aseptisk injektion eller fryse-pulverinjektion, behøver kun at fylde flydende medium; hvis emballagespecifikationerne er 2ml, 5ml, 10ml, så selvom det samme produkt skal udføre sin egen mediumsimuleringspåfyldningstest. Hvis emballagen er i form af hætteglasflasker eller andre former (såsom for-fyldt sprøjte, ampul), skal der udføres simulerede fyldningstest af dyrkningsmediet på grund af brugen af forskellige produktionslinjer.
Diana
(1) I det konkrete arbejde taget i betragtning, at mediumsimuleringsfyldningstesten faktisk er en systematisk verifikation af hele produktionslinjen, inklusive produktionsudstyr, miljø og personaledrift osv., hvis mediumsimuleringsfyldningstesten udføres med den dårligste tilstand, det vil sige flasken er den største, påfyldningshastigheden er den langsomste, personalet er mest, tiden er længere end den normale produktionstid osv., så kan den medium simuleringspåfyldningstest af hvert produkt, hver specifikation kan også udføres uden behov; hvis det ikke er den værste tilstand, skal det udføres tilstand, det skal udføres i henhold til produktet,.
(2) Bred-medium bruges generelt til at fremme væksten af gram-positiv, negativ, gær og skimmel, såsom sojabønnetryptonmedium, og anaerobt medium bruges kun under særlige omstændigheder.
(3) Kun på tidspunktet for den første verifikation kræver hver specifikation tre på hinanden følgende vellykkede mediumsimuleringsfyldningstest efterfulgt af to efterfølgende gange om året og en batch af mediumsimuleringsfyldningstest hver gang.
30. Er det muligt at observere den aseptiske effekt af filteret i processen med desinfektion og installation i mediepåfyldningstesten, efter sterilisering af mediet, før påfyldning og derefter filtrering gennem filtermembranen?
A: medium fyldningstest er en undersøgelse af graden af aseptisk sikring af alle trin, inklusive aseptisk filtrering. Det anbefales, at mediet forberedes og anvendes direkte i aseptisk filtrering og efterfølgende påfyldningsprocesser. I praksis bør man være opmærksom på at forhindre, at uopløselige partikler blokerer filteret.
31. Hvor mange partier af medium fyldningstest bliver gen-valideret to gange om året hvert år?
A: For den årlige revalidering af et produkt er den sædvanlige praksis at udføre medium fyldningstests to gange om året, hver batch.
32. Den sterile dyrkningstid for 2005-udgaven af den kinesiske farmakopé er ændret til 14 dage. Er det også nødvendigt at forlænge dyrkningstesten ved to temperaturer, efter at mediet er simuleret og fyldt?
A: Den samlede dyrkningstid bør ikke være mindre end 14 dage. Den kan opdeles i to temperaturer (22,5 grader og 32,5 grader) i mindst 7 dage eller én temperatur (22,5 grader) for direkte dyrkning.
33. Forklar venligst hvilken statistisk metode der anvendes, og hvordan tabellen beregnes.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, hvor P er konfidensgrænsen, N er antallet af simulerede flasker eller batches ,0,1 procent (sandsynlighed for forurening)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X), hvor P er konfidensgrænsen, N er antallet af flasker eller batcher og 0,1 procent (sandsynlighed for forurening)
På side 259 i bogen er der en tabel over sammenhængen mellem simuleret pakningsmængde, forureningsmængde og forureningssandsynlighed i en simuleret pakning med 95 procents konfidensgrænse.
34. I den nioghalvtreds-niende film på side 72 i uddelingsdokumentet er det nævnt, at forskellene i medium fyldningsprocedurer i ligheder og forskelle i procesverifikationen af pulverinjektioner, fryse-tørret pulver injektioner og små mængder injektioner er hovedsageligt hvad, hvordan, hvor og hvorfra skal man slutte?
Svar: til aseptisk pulverinjektion har formen af medium fyldning en vis specielhed, hvis du ønsker at forberede simuleret aseptisk pulver, tilsæt flydende medium til flasken med sprøjte efter pakning; eller del aseptisk medium pulver separat. Tilsæt sterilt injektionsvand med sprøjte efter afslutning. Formålet er dog at undersøge den aseptiske garantigrad af hele den aseptiske pakkeproces.
35. Hvordan verificerer man forseglingen af beholdere?
A: Fysiske og mikrobiologiske metoder bruges ofte til at verificere beholderens forsegling. Fysisk detektion har mange fordele, såsom høj følsomhed, bekvem brug, hurtig detektion og lave omkostninger. I løbet af produktets gyldighedsperiode kan fysiske testmetoder bruges til at bestemme, om emballagens integritet opfylder de foreskrevne krav. En vigtig grund til testning af emballageintegritet er at sikre, at aseptiske produkter forbliver sterile.
Derfor bør vi i forsknings- og udviklingsfasen af produktemballage overveje at bruge mikrobiel invasionstest eller fysisk testmetode, som er blevet bevist og er mere effektiv end mikrobiel påvisning til at påvise integriteten af produktemballage. Men for stabilitetstesten af produktet i den effektive periode er det vanskeligt at udføre den mikrobielle invasionstest, så det foreslås at anvende den fysiske detektionsmetode. Mikrobiel invasionstest er en udfordrende test for integriteten af den endelige steriliseringsbeholder/forseglingssystem. I verifikationstesten tages infusionsflasken eller cillinflasken (hætteglasset), fyldes i mediet og steriliseres proppen og låget på den normale produktionslinje. Derefter blev beholderforseglingsoverfladen nedsænket i høj koncentration af bevægende bakterieopløsning, og mikroorganismeinvasionen blev taget ud, dyrket og kontrolleret for at bekræfte integriteten af beholderforseglingssystemet. Samtidig var positiv kontroltest nødvendig for at bekræfte dyrkningsmediets vækstevne.
36. Ved brug af mikrobiel nedsænkning til verifikation af beholderforsegling, hvorfor skal man fjerne aluminiumsdækslet på forhånd, efter fjernelse af aluminiumslåget, er der kun gummiprop, så i løbet af testen vil der være en lækage af væske og påvirke verifikationsresultaterne?
A: Fjernelsen af aluminiumsdækslet er for at skabe en mere stringent tilstand. I foredraget tages fryse-tørret pulverinjektion som eksempel. Normalt er der et højt vakuum i beholderen, som ikke vil forårsage lækage. Testeren kan vurdere, om fjernelse af aluminiumsdæksel er anvendelig i henhold til hans produkts egenskaber.
37. Ved validering af forseglbarhed, såsom validering af aluminiumstromler, kan resultaterne ikke observeres ved middel verifikation. Er der en anden metode?
A: For beholdere med aseptiske råmaterialer anbefales det at prøve fysiske metoder, såsom saltvandsinfiltration.
38. Hvad er den generelle mængde af prøveudtagning pr. lækagevalidering, og hvad er forlængelsesperioden?
Svar: kan tage mindst 10 flasker fra begyndelsen, midten, slutningen fra kirtellinjen for at fortsætte testen, startverifikationen skal undersøge forseglingsegenskaberne for forskellige tidspunkter i gyldighedsperioden og derefter verificere, at den kan udføres en gang om året.
39. Der er krav i valideringsvejledningerne til verifikation af forseglingsevne af store infusionsprodukter, men der er ingen krav til under-pakke og fryse-tørrede produkter. Er der ikke behov for verifikation af forseglingsevne?
A: stor volumen injektion, lille volumen injektion, pulver injektion bør være beholder forsegling verifikation.
40. Er beholdertæthedstest påkrævet i alle injektionsformuleringer, såsom ampuller og saltvandsflasker?
A: Beholderforseglingstest skal udføres i alle injektionsdoseringsformer, såsom ampuller og saltvandsflasker. De anvendte metoder er dog forskellige. Den fysiske testmetode anvendes generelt i ampuller, og de fysiske og mikrobiologiske metoder anvendes i cillinflasker.